由科技日?qǐng)?bào)社主辦，部分兩院院士和媒體負(fù)責(zé)人共同評(píng)選的2024年國內(nèi)和國際十大科技新聞揭曉。2024年國內(nèi)十大科技新聞分別是：
· 全國科技大會(huì)、國家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)、兩院院士大會(huì)召開
· “拉索”確認(rèn)首個(gè)超級(jí)宇宙線源
· 復(fù)粒稻遺傳奧秘破譯
· 光子的分?jǐn)?shù)量子反?；魻枒B(tài)首次實(shí)現(xiàn)
· 世界首款類腦互補(bǔ)視覺芯片研制成功
· 嫦娥六號(hào)實(shí)現(xiàn)世界首次月球背面采樣返回
· 國家重大工程深中通道建成開通
· 異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病獲突破
· 首個(gè)國產(chǎn)移動(dòng)操作系統(tǒng)發(fā)布
· 大洋鉆探船“夢(mèng)想”號(hào)正式入列
其中，華東師大科學(xué)家和醫(yī)生合作的“異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病獲突破”，不僅入選國內(nèi)十大科技新聞，還同時(shí)入選國際十大科技新聞中的“自身免疫性疾病治愈曙光初現(xiàn)”。
華東師范大學(xué)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)：杜冰教授（前排左一）、劉明耀教授（前排右一）、張楫欽（后排左一）、李大力（后排右一）
近日，部分兩院院士和媒體負(fù)責(zé)人評(píng)選的2024年國內(nèi)和國際十大科技新聞揭曉，華東師大科學(xué)家和醫(yī)生合作的“異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病獲突破”入選國內(nèi)十大科技新聞，這一突破同時(shí)入選了國際十大科技新聞中的“自身免疫性疾病治愈曙光初現(xiàn)”。此前，美國《科學(xué)》雜志公布的2024年十大科學(xué)突破中，“CAR-T療法用于自身免疫性疾病”這一突破也與華東師大該項(xiàng)科研成果有關(guān)。
什么是異體通用型CAR-T？這種技術(shù)治療自身免疫性疾病有怎樣的效果？今年7月，華東師范大學(xué)杜冰教授、劉明耀教授、上海長征醫(yī)院主任醫(yī)師徐滬濟(jì)、浙大二院主任醫(yī)師吳華香等人合作的臨床研究成果登上《細(xì)胞》雜志，引起全球科學(xué)界關(guān)注。
華東師大Cell發(fā)文！專治這類疾?。?/span>
隨后，在今年10月5日，《自然》雜志官網(wǎng)首頁頭條文章以“World-first therapy using donor cells sends autoimmune diseases into remission”為題對(duì)該項(xiàng)研究成果進(jìn)行報(bào)道。
10月5日Nature官網(wǎng)首頁，頭條文章關(guān)注中國學(xué)者發(fā)表的國際首個(gè)通用CAR-T治療自身免疫病成果
｜如何降低CAR-T細(xì)胞生產(chǎn)成本
CAR-T是近年來興起的一種細(xì)胞療法，在血液腫瘤領(lǐng)域顯示出很好療效，全球已有12款CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市。
在人體免疫系統(tǒng)里，T淋巴細(xì)胞扮演著關(guān)鍵角色。它們?cè)谘豪铩把策墶?，尋找非自我的抗原物質(zhì)，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞、外來微生物等抗原物質(zhì)，就會(huì)用“觸手”把它們抓住，再釋放毒素，使其死亡。CAR（嵌合抗原受體）是人工合成的蛋白質(zhì)，將它表達(dá)在T細(xì)胞上，CAR-T細(xì)胞就能識(shí)別特定抗原，從而消滅靶細(xì)胞。
華東師大生命科學(xué)學(xué)院杜冰教授
“目前，獲批上市的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品都屬于自體類型，即把患者的T細(xì)胞取出來，通過基因工程把CAR裝在T細(xì)胞上，制成CAR-T細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。”杜冰教授說，這種個(gè)性化定制的制備方式使CAR-T細(xì)胞無法批量化生產(chǎn)，導(dǎo)致產(chǎn)品“天價(jià)”。據(jù)介紹，全球首款上市的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品價(jià)格高達(dá)47.5萬美元，目前國內(nèi)定價(jià)最低的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品也高達(dá)99.9萬元人民幣。
杜冰解釋，即便定價(jià)在100萬元左右，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)其實(shí)還是虧本的。“CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的原料價(jià)格是30萬到50萬元，制備一份個(gè)性化產(chǎn)品需要一個(gè)月時(shí)間，有幾十道工序、幾十人參與制備，再加上廠房、運(yùn)營等成本，企業(yè)賣‘天價(jià)’也難以盈利?！?/span>
異體通用型CAR-T細(xì)胞TyU19的制備策略
面對(duì)這塊短板，華東師大科學(xué)家想到了研發(fā)異體通用型CAR-T技術(shù)——從健康志愿者的外周血里提取T細(xì)胞，以此為原料進(jìn)行CAR-T細(xì)胞的批量化生產(chǎn)。一旦擺脫個(gè)性化定制模式，這種細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)成本就會(huì)大幅下降。如果實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)，病人也不再需要抽血并等上一個(gè)月，就診后就能輸注“現(xiàn)貨”，讓CAR-T治療成為不用住院的門診治療。
｜臨床失敗后，沉下心做基礎(chǔ)研究
雖然異體通用型CAR-T治療的前景令人期待，但近年來多項(xiàng)臨床研究顯示，這類CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品普遍存在體內(nèi)存留時(shí)間短、治療效果差的問題。更棘手的是，這類細(xì)胞產(chǎn)品在輸注前，醫(yī)生要用藥物對(duì)患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)行深度抑制，給他們帶來了很大的感染風(fēng)險(xiǎn)。
風(fēng)險(xiǎn)大、療效差的主要原因，是人體對(duì)異體CAR-T細(xì)胞有排異。為了解決排異問題，不得不對(duì)患者的免疫系統(tǒng)進(jìn)行深度抑制。而當(dāng)患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)恢復(fù)后，異體CAR-T細(xì)胞還是會(huì)被免疫細(xì)胞識(shí)別出來，導(dǎo)致排異，從而影響了療效。
對(duì)于這個(gè)世界級(jí)難題，國內(nèi)外很多科研團(tuán)隊(duì)嘗試了多種技術(shù)路線，均以失敗告終。杜冰也曾是一名失敗者。2016-2017年，他帶領(lǐng)譚炳合、張娜等團(tuán)隊(duì)成員開展了CAR-T質(zhì)粒構(gòu)建、細(xì)胞分離、病毒包裝、基因編輯等相關(guān)研究，完成了第一代異體通用型CAR-T的設(shè)計(jì)、制備、臨床前安全性和有效性評(píng)價(jià)，并依托上海邦耀生物科技有限公司生產(chǎn)出第一代UCART產(chǎn)品。
2018年，他與鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院教授張毅合作，開展了針對(duì)血液腫瘤的臨床研究。然而，研究結(jié)果令人沮喪：由于異體細(xì)胞排異，回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的UCART被快速清除，無法有效殺滅腫瘤。
“如果這只是企業(yè)的科研項(xiàng)目，很可能就到此為止了。好在我是做基礎(chǔ)研究的高校老師，不急于把研究成果轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。”杜冰深有感觸地說，“華東師范大學(xué)倡導(dǎo)筑牢基礎(chǔ)研究根基，并提供機(jī)制保障，讓我能沉下心來尋找臨床研究失敗的根源，把臨床問題轉(zhuǎn)化成基礎(chǔ)科學(xué)問題，開展更深入的探索?！?/strong>
｜有望把價(jià)格控制在10萬元以下
在這種潛心治學(xué)的環(huán)境下，杜冰團(tuán)隊(duì)結(jié)合臨床問題，查閱了大量文獻(xiàn)，驗(yàn)證了眾多已發(fā)表論文的異體細(xì)胞改造策略，逐步摸索出一種獨(dú)特的基因編輯策略。
簡而言之，這種策略通過改造異體T細(xì)胞的5個(gè)基因，在不影響T細(xì)胞功能的前提下，對(duì)“人類白細(xì)胞抗原”這一因人而異的人體“身份條形碼”進(jìn)行修飾。完成基因修飾后，免疫系統(tǒng)就無法識(shí)別出來自健康供者的CAR-T細(xì)胞，因此無須在輸注前對(duì)患者進(jìn)行額外的免疫抑制，與國內(nèi)外同類產(chǎn)品相比，具有更高的臨床安全性，而且能大幅提升療效。
正因?yàn)橛酗@著的臨床安全性優(yōu)勢(shì)，華東師大科研團(tuán)隊(duì)與上海長征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科合作，嘗試用新一代UCART產(chǎn)品治療免疫系統(tǒng)脆弱的自身免疫病患者。此前，這款UCART產(chǎn)品已在針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床研究中展現(xiàn)出很好療效：通過與浙大一院黃河教授的合作，5名患者輸注UCART后都達(dá)到了MRD（微小殘留病灶）陰性的完全緩解。
令人振奮的是，3名患有嚴(yán)重自身免疫性疾病的病人（1例為免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎，2例為系統(tǒng)性硬化癥）輸注UCART后都達(dá)到了完全緩解。第一個(gè)參加臨床試驗(yàn)的免疫介導(dǎo)壞死性肌炎患者本已全身癱瘓，生命岌岌可危，治療后兩三個(gè)月，就能自己開車到長征醫(yī)院接受隨訪。
自身免疫性疾病患者接受治療前后的顯著療效（來源：海醫(yī)大發(fā)布）
今年7月15日，國際頂級(jí)科學(xué)期刊《細(xì)胞》在線刊登了這一首創(chuàng)性研究成果。此前，國際上沒有任何用異體通用型CAR-T成功治療自身免疫性疾病的報(bào)道。論文顯示，靶向CD19蛋白的通用型CAR-T細(xì)胞在3名患者體內(nèi)能有效擴(kuò)增和完全清除B淋巴細(xì)胞，3個(gè)月后實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞重塑。
令人期待的是，這款名為“TyU19”的UCART產(chǎn)品未來如獲批上市，將讓CAR-T細(xì)胞治療告別“天價(jià)”。杜冰介紹說：“異體通用型CAR-T批量化生產(chǎn)成本是自體CAR-T的百分之一，我們有信心把價(jià)格控制在10萬元以下，比自體CAR-T價(jià)格低一個(gè)數(shù)量級(jí)?！?/span>
明年，華東師大科研團(tuán)隊(duì)將與各大醫(yī)院繼續(xù)合作，開展針對(duì)紅斑狼瘡、血液腫瘤、實(shí)體腫瘤等多種疾病的臨床研究，爭取早日將UCART產(chǎn)品推向市場，為眾多患者帶來福音。
來源 | 生命科學(xué)學(xué)院 原載｜上觀新聞、澎湃新聞 人物攝影 | 呂安琪 編輯 | 沈婷鈺 編審｜郭文君
