心力衰竭（Heart failure）是一種心血管疾病臨床綜合癥，以心臟收縮功能受損，泵血能力降低為特征，是全球主要死亡原因之一，線粒體能量匱乏與代謝重塑是心力衰竭的關鍵病理因素。線粒體代謝異常通常包括電子傳遞鏈受損、活性氧（ROS）形成增加和代謝底物轉變。在成年心臟中，心肌細胞是以脂肪酸氧化（FAO）作為線粒體能量生成的主要來源。在衰竭心臟中，心臟能量代謝發生重塑由脂肪酸氧化轉變成糖酵解。而過氧化物酶增殖激活受體γ因子1（PPARGC1，也稱為PGC-1）是線粒體生物合成和能量代謝轉錄共激活關鍵因子，通過與多種核受體包括雌激素受體（ESRR）、過氧化物酶增殖激活受體（PPAR）和核呼吸因子（NRF）等相互作用，在心臟中調控線粒體生物合成與氧化代謝基因表達。雖然能量代謝激活因子是線粒體氧化呼吸與心臟能量代謝所必須的，但長期過度激活會破壞線粒體結構，增加活性氧，對心臟造成不利影響。如何控制能量代謝共激活因子進而維持線粒體與心臟代謝穩態維持是生物醫學界長期面臨的根本科學問題。
Nature Communications刊登華東師大鐘濤教授團隊研究成果
華東師范大學生命科學學院鐘濤教授研究團隊應用斑馬魚、小鼠、哺乳動物及人類心肌細胞為模型，發現轉錄抑制因子HEY2與HDAC1結合，通過組蛋白去乙酰化和染色質可及性重塑，控制能量轉錄共激活因子及脂肪酸氧化酶的表達，將線粒體氧化呼吸和代謝限制在合理水平，從而實現心臟功能的穩態維持。該研究首先觀察到HEY2蛋白在擴張型心肌病樣本中表達升高，提示HEY2高表達與心力衰竭有關聯。研究進一步發現，斑馬魚心肌細胞特異性過表達Hey2導致心室擴張，射血分數降低，心室舒張末期內徑增加，最終發展為心力衰竭。此外，細胞外基質膠原蛋白和纖連蛋白表達升高，與馬松染色和天狼猩紅染色顯示膠原纖維沉積增加一致。同時，胚胎心肌蛋白亞型與成年心肌亞型表達比值上升，表明Hey2心肌過表達導致斑馬魚心臟發生病理重構和心力衰竭。通過透射電鏡檢測分析，Hey2心肌過表達引起線粒體數目減少、膜和嵴等超微結構異常，損害線粒體膜電位（MMP），并伴隨ROS升高，導致心肌細胞凋亡（圖1）。深入研究發現Hey2高表達與能量代謝共激活因子（Ppargc1，Esrra，Nrf1）和脂肪酸氧化肉堿棕櫚酰轉移酶（Cpt1，Cpt2）低表達顯著負相關，表明心肌細胞中HEY2水平升高導致線粒體生物合成和能量代謝下降。
圖1.Hey2過表達導致心肌線粒體氧化呼吸異常，心臟發生病理性重構和心力衰竭
組蛋白去乙酰化與HEY2介導的轉錄抑制有關。研究人員通過大鼠心肌細胞組學技術包括染色質占有率和可及性分析，闡明Hey2高表達引起組蛋白去乙酰化酶HDAC1結合增加，組蛋白K9/K27乙酰化減少，并伴隨染色質開放程度降低，從而控制能量代謝激活因子表達。相反，在敲低Hey2的大鼠新生心肌細胞中，Ppargc1、Esrra、Nrf1與Cpt1、Cpt2啟動子區域上HDAC1結合減少，染色質可及性升高，進而導致其表達增強（圖2）。重要的是，增加PPARGC1A/ESRRA能夠拯救HEY2過表達引起的人類心肌細胞線粒體缺陷及恢復斑馬魚受損的心臟功能。
圖2. HEY2通過招募HDAC1，調控組蛋白去乙酰化、染色質可及性及基因轉錄抑制
最后，研究人員在成年小鼠心臟中誘導Hey2敲除，觀察到線粒體氧化呼吸鏈和能量代謝基因表達增加，左心室射血分數升高，進而增強心臟功能，并且能夠緩解阿霉素誘導的心肌損傷和衰竭。因此，在正常生理狀態下，HEY2通過招募HDAC1，調控組蛋白去乙酰化和染色質可及性，限制能量代謝共激活因子（Ppargc1）和脂肪酸氧化基因（Cpt1a/Cpt2）的過度表達，實現心臟代謝和功能的穩態維持；而在應激狀態下，HEY2表達升高，Ppargc1和Cpt1a/Cpt2轉錄受到抑制，從而降低線粒體氧化呼吸和能量生成，誘發心臟擴張與衰竭（圖3）。綜上所述，該研究揭示了HEY2/HDAC1-Ppargc1/Cpt軸協調線粒體代謝、心臟功能及穩態維持的新型生物學機制，有望為擴張性心肌病和心力衰竭提供潛在干預策略。
圖3.HEY2調控線粒體氧化呼吸與心臟能量代謝模式圖
該研究成果于2025年1月2日以“The transcriptional repressor HEY2 regulates mitochondrial oxidative respiration to maintain cardiac homeostasis”為題在Nature Communications期刊在線發表。華東師范大學生命科學學院鐘濤教授、廣東省人民醫院心血管研究所朱平主任為該論文共同通訊作者。華東師范大學和廣東省人民醫院研究合作團隊佘培露博士后、華東師范大學生命科學學院博士后高邦君、副教授李東亮和東南大學博士生吳晨為共同第一作者。該研究得到科技部國家重點研發計劃項目、國家自然科學基金項目、廣東省基礎與應用基礎重大專項等項目資助。
華東師范大學生命科學學院鐘濤教授團隊（左起李東亮、高邦君、鐘濤、佘培露）
附：
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55557-4
來源｜科技處、生命科學學院 編輯｜沈韻婷 編審｜郭文君
