再獲突破！2024年7月15日，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰、劉明耀、李大力科研團(tuán)隊(duì)成果在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》（Cell）雜志在線(xiàn)刊發(fā)。這是國(guó)際上首次報(bào)道使用異體通用型 CAR-T 治療風(fēng)濕免疫性疾病。
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰、劉明耀、李大力科研團(tuán)隊(duì)
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院科研團(tuán)隊(duì)繼2022年《自然》雜志發(fā)文之后，在基因編輯和免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域再獲重要突破，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的異體通用型 CAR-T 有效解決了異體排異和臨床有效性問(wèn)題，并在國(guó)際上首次應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病的臨床治療，國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》（Cell）雜志2024年7月15日在線(xiàn)刊發(fā)這一成果。
國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》（Cell）雜志2024年7月15日在線(xiàn)刊發(fā)
風(fēng)濕免疫性疾病影響高達(dá)8%以上的人口，發(fā)病率高，致殘率高，治療費(fèi)用高，是繼心腦血管疾病、癌癥后威脅人類(lèi)健康的第三大殺手，被稱(chēng)作“不死的癌癥”。如何提高風(fēng)濕免疫病的治愈率、最大限度地降低患病率和致殘率、改善患者的生活質(zhì)量已成為全世界面臨的共同醫(yī)學(xué)難題，也是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題和亟待攻關(guān)解決的重大課題。
嵌合抗原受體（CAR）-T 細(xì)胞療法，作為一種創(chuàng)新的治療手段，不僅在B細(xì)胞惡性血液病的治療中顯示出卓越的療效，同時(shí)也在風(fēng)濕免疫性疾病的治療中初步顯示出積極的治療效果。然而，患者自身細(xì)胞構(gòu)建的 CAR-T 所具有的生產(chǎn)成本高、周期長(zhǎng)、工藝復(fù)雜以及安全性等問(wèn)題極大限制了其臨床可及性。因此，來(lái)自于健康供者，可以大規(guī)模量產(chǎn)的異體通用型 CAR-T 細(xì)胞，成為從根本上降低現(xiàn)有CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品價(jià)格過(guò)高，臨床可及性差的最佳方案。
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰教授
然而異體通用型CAR-T的開(kāi)發(fā)一直是業(yè)內(nèi)面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的基因編輯策略可以有效地破壞TCR結(jié)構(gòu)從而避免患者出現(xiàn)移植物抗宿主病（GvHD），但是對(duì)于異體 CAR-T 細(xì)胞在患者體內(nèi)所面臨的排異問(wèn)題卻始終得不到有效解決。傳統(tǒng)的異體通用型 CAR-T 在臨床中始終存在過(guò)度免疫抑制給患者帶來(lái)的巨大感染風(fēng)險(xiǎn)以及體內(nèi)存留時(shí)間短、有效性不佳等問(wèn)題，極大限制了其臨床可及性。
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰、劉明耀、李大力研究團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)8年的潛心研究和刻苦攻關(guān)，利用基因編輯技術(shù)創(chuàng)造性地開(kāi)發(fā)了全新策略的異體通用型 CAR-T 細(xì)胞 TyU19，有效解決了上述問(wèn)題，在臨床治療中實(shí)現(xiàn)了患者體內(nèi)長(zhǎng)期存留和有效殺傷，在臨床安全性、有效性等各方面指標(biāo)達(dá)到甚至超過(guò)了傳統(tǒng)自體 CAR-T 細(xì)胞。
異體通用型 CAR-T 細(xì)胞 TyU19 的制備策略
基于前期的研究成果，海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授帶領(lǐng)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)開(kāi)拓性地將 TyU19 應(yīng)用于3名患有嚴(yán)重復(fù)發(fā)難治性風(fēng)濕免疫疾病患者的治療。
結(jié)果表明，靶向 CD19 的通用型 CAR-T 細(xì)胞在所有患者體內(nèi)能夠有效擴(kuò)增和完全清除B淋巴細(xì)胞，3個(gè)月后實(shí)現(xiàn)B細(xì)胞的重塑。免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎（IMNM）的患者肌力顯著改善，核磁共振和病理顯示肌肉炎癥明顯緩解，實(shí)驗(yàn)室檢查肌酶從異常高水平降至正常上線(xiàn)，自身抗體完全清除。彌漫型系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者的皮膚實(shí)現(xiàn)軟化，皮膚活檢證實(shí)炎癥改善和新的附腺生成，CT 和核磁共振顯現(xiàn)心肺等重要器官的纖維化實(shí)現(xiàn)損傷逆轉(zhuǎn)，并在6個(gè)月的隨訪期間持續(xù)改善。
此外，臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)靶向 CD19 的通用型 CAR-T 細(xì)胞治療安全性良好。這項(xiàng)開(kāi)拓性臨床研究結(jié)果表明，異體來(lái)源的 CD19 CAR-T 細(xì)胞可以有效的治療現(xiàn)有治療方案失敗的難治和復(fù)發(fā)性風(fēng)濕免疫病患者，并具有良好的耐受性，表明通用型 CAR-T 細(xì)胞 TyU19 具有巨大的治療潛力和市場(chǎng)價(jià)值。
TyU19 對(duì)于風(fēng)濕免疫性疾病的臨床治療效果
團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的異體通用型 CAR-T 細(xì)胞 TyU19 不僅為目前缺乏有效治療手段的風(fēng)濕免疫性疾病患者提供了新的治療選擇，而且展示了通用型 CAR-T 細(xì)胞療法在有效性和安全性方面的巨大潛力，這一研究成果也標(biāo)志著風(fēng)濕免疫性疾病治療進(jìn)入新篇章。隨著未來(lái)研究的深入和臨床試驗(yàn)的擴(kuò)展，有理由期待這一療法將為更多患者帶來(lái)福音。
論文發(fā)表之后，中國(guó)工程院院士曹雪濤教授、中國(guó)科學(xué)院院士董晨教授、中國(guó)科學(xué)院院士高福教授、中國(guó)科學(xué)院院士王福生教授對(duì)該研究均做出了高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為該研究無(wú)疑是風(fēng)濕免疫性疾病治療領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，代表了難治性自身免疫性疾病治療探索的重大進(jìn)步，值得在未來(lái)更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步推廣和驗(yàn)證，具有重大的臨床意義和實(shí)用價(jià)值。
這一原創(chuàng)性研究由華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰、劉明耀、李大力團(tuán)隊(duì)攜手海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授團(tuán)隊(duì)、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳華香教授團(tuán)隊(duì)，以及上海邦耀生物科技有限公司共同完成。海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院徐滬濟(jì)教授為該論文第一通訊作者（lead contact），華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院杜冰教授、劉明耀教授、浙江醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院吳華香教授為論文共同通訊作者。海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院王曉冰副教授、吳歆副教授、上海邦耀生物科技有限公司譚炳合博士、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院朱亮副教授為論文共同第一作者。該項(xiàng)目得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金以及上海市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)/技術(shù)帶頭人項(xiàng)目的資助。
附：
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00701-3
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來(lái)源｜科技處、生命科學(xué)學(xué)院 編輯｜鄧安之、呂安琪、王姝萱 編審｜呂安琪
