手性化合物在醫藥、農藥、香料和材料等多個領域都有廣闊應用，如現有臨床常用藥物的三分之二是手性的。利用不對稱催化高效獲得手性化合物，是合成化學的前沿研究領域。近期，華東師范大學化學與分子工程學院周劍和周鋒教授團隊在遠程手性控制不對稱催化反應方面取得重要進展。課題組設計發展了空間受限的新手性傳導型配體，實現了高對映選擇性和底物普適性的普通炔丙醇衍生物的不對稱胺化反應，為合成藥物研發中具有重要應用的乙炔基取代手性α-叔胺以及串聯合成具有氮雜手性季碳雜環化合物提供了高效的合成策略。研究成果以Enantioselective propargylic amination and related tandem sequences to α-tertiary ethynylamines and azacycles為題，于2024年3月19日發表在《自然?化學》上（Nat. Chem. 2024, 10.1038/s41557-024-01479-z.）。
《自然?化學》刊登周劍和周鋒教授團隊研究成果
通過不對稱催化的研究方法來高效獲得手性化合物在本世紀三次獲得諾貝爾化學獎。該領域亟待解決的一個關鍵科學問題是，當反應新形成手性的位置遠離催化劑的手性控制范圍時，如何實現精準控制對映選擇性？特別是在遠程控制構建沒有氫原子取代的季碳手性中心時，如何識別潛手性碳上取代基的細微差別來實現手性精準控制的挑戰性更大，這一點可參見周劍和周鋒團隊近期應《自然?合成》邀請撰寫的綜述（Nat. Synthesis 2023, 2, 1020-1036）。
為了解決這一關鍵科學問題，周劍教授團隊開展了持續研究。2009年，周鋒從四川師范大學保送至周劍教授課題組攻讀博士學位，研究課題就瞄準了去對稱化反應中的遠程手性控制難題，開展了高對映選擇性的不對稱銅催化疊氮和炔烴的環加成反應（CuAAC, 點擊化學）研究。盡管2022年獲諾貝爾化學獎的“點擊化學”反應在當時已有廣泛應用，但受限于遠程手性控制的難題，沒有成功的不對稱催化例子報道。經過兩年多的艱苦探索，周鋒實現了首例高對映選擇性的點擊化學反應（J. Am. Chem. Soc. 2013? 135? 10994），并通過校內選拔留校擔任講師，繼續針對這一難題開展研究。在過去十年，課題組發展了一系列在吡啶C4位引入大位阻功能基的吡啶雙噁唑啉配體(PYBOX)，在不對稱點擊化學反應領域取得了系列研究成果（Chem. Sci. 2020, 11, 97; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8488; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202301470）。
在上述研究的基礎上，課題組又瞄準了銅催化不對稱炔丙基胺化（ACPA）這一類需要遠程手性控制的反應。然而，實驗結果表明，前期發展的具有吡啶C4大位阻功能基的配體在這一反應中并不適用。經過持續研究，課題組最終發現在PYBOX配體的噁唑啉C5位引入手性傳遞基團，與吡啶C4位引入大位阻功能基協作，通過形成高度受限的手性空間，成功實現了遠程精準控制對映選擇性。這類配體的合成非常方便，又可以通過靈活修飾C4大位阻功能基來優化手性環境，從而對不同類型反應底物的特異性識別來實現高效的對映選擇性控制。這類配體的底物適應性范圍很廣，不論是脂肪族和芳香族底物，還是芳胺、雜芳胺、二級烷基胺，都可高對映選擇性地得到目標手性胺。基于該方法，課題組進一步發展了不對稱串聯反應合成多種a-氮雜季碳手性中心的雜環化合物，為手性藥物的研發提供了重要工具，并實現了β-分泌酶抑制劑的首次不對稱催化全合成。同時，課題組與四川大學王欣教授合作，將理論計算與探索性實驗結合，初步對該類手性傳導型配體利用非共價相互作用實現遠程手性控制的機理進行了闡釋。
兼具大位阻功能基和手性傳導基的新型PYBOX配體設計
本研究工作的第一作者是化學與分子工程學院二年級博士研究生張正，他2019年從曲阜師范大學考入華東師大求學。面對這一挑戰性課題，張正放棄了幾乎所有的周末和暑假，經過4年堅持不懈的努力，終獲成功。值得一提的是，本論文的支撐材料多達730頁，體現了張正在科研探索道路上勇攀高峰、追求卓越的精神。
華東師范大學周劍、周鋒教授和四川大學王欣教授為論文的通訊作者。華東師范大學為成果的第一完成單位。上述研究工作得到了國家自然科學基金（21725203, 21971067，21871090）、上海市科技創新行動計劃（No.20JC1416900）、上海市教委創新計劃（2023ZKZD37）和中央高校基本科研業務費的經費支持。
附：
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41557-024-01479-z.
來源｜化學與分子工程學院、科技處 編輯｜沈婷鈺 編審｜郭文君
