生物體為了生存，不斷進行復雜的“計算”，以應對環境變化。這種信息處理是生命系統的核心。試想，體內成千上萬的基因如同靈活的開關，隨時調節其狀態和表達量，而這一切背后依賴于精準的生物計算。然而，目前在哺乳動物體內構建的生物計算機主要針對外源引入的基因進行運算，對于體內自然存在的內源基因的邏輯運算能力較為薄弱，尤其在面對復雜的高階運算時表現不足。此外，這些系統在動物體內的運算能力還未得到充分驗證。
華東師大科研團隊打造新型生物計算機REPACRISPR，實現精準基因邏輯運算
2024年10月8日，華東師范大學葉海峰和管寧子團隊在其早前白藜蘆醇（PNAS, 2021）與原兒茶酸（Science Translational Medicine, 2019）調控基因表達的研究基礎上，再次取得突破，成功研發出一種新型生物計算機REPACRISPR 。該計算器包括REPACRISPRi和REPACRISPRa兩個版本，分別用于抑制和激活內源基因的轉錄。這項研究成果以A digital CRISPR-dCas9-based gene remodeling biocomputer programmed by dietary compounds in mammals為題在線發表在Cell子刊Cell Systems上。 這一創新性研究將CRISPR基因編輯技術與邏輯運算相結合，實現了對內源基因的精確調控。更具革命性的是，研究團隊使用紅酒成分白藜蘆醇和綠茶代謝物原兒茶酸作為輸入信號，打破了傳統以抗生素為信號輸入的限制。這一突破為生物計算領域開辟了新的路徑，為未來開發更為精準、安全、無創的基因調控手段奠定了基礎。
REPACRISPR設計原理圖及其應用
構建REPACRISPR的過程就像一場有趣的“搭積木建樓”游戲：首先，研究團隊收集能夠響應白藜蘆醇和原兒茶酸的生物元件，像搭積木一樣組裝出基本的邏輯運算門，比如與門、或門和非門，完成“第一層樓”的建設。接著，在這基礎上進行更復雜的拼接，搭建出高階邏輯門，如異或門和半加器，構建“第二層樓”。最后，在“第二層樓”之上安裝能夠調控內源基因的功能性轉錄因子，通過激活相應基因來“打開開關”，或者通過抑制基因來“關閉開關”，從而精準控制基因的狀態和表達量，完成這座“積木樓”的頂層建設。這個過程不僅展現了科學創造力，也為基因調控領域開啟了全新的大門。
REPACRISPR異或門和半加器的設計組裝及其在哺乳動物細胞中對內源基因轉錄激活的運算結果圖
REPACRISPR不僅能執行基本邏輯運算，如與門、或門和非門，還可以處理更復雜的運算，例如異或門和半加器。這就像計算機在解數學題，而我們的細胞也能根據這些邏輯運算做出相應的反應。更令人興奮的是，研究團隊發現基因的轉錄表達量可以通過輸入信號的濃度進行調控。為此，他們建立了各個邏輯運算的數學模型，以預測輸入信號濃度與基因轉錄表達量之間的關系。這意味著科學家們可以更精確地調節細胞內的基因表達，并通過預先設定輸入信號的濃度范圍，實現期望的基因表達水平。
REPACRISPR在飲食誘導肥胖小鼠模型中降體重的應用研究
在飲食誘導肥胖小鼠模型中，研究團隊成功展示了小鼠肝臟細胞中胸腺基質淋巴細胞生成素（Tslp）基因的“與”門邏輯運算調控，顯著降低了肥胖小鼠的體重。這一成果讓我們設想，未來或許可以通過調節日常飲食中的兩種食物成分（白藜蘆醇和原兒茶酸）來進行生物計算，從而實現安全、無痛、健康的體重管理方式。
這一創新的CRISPR計算器不僅豐富了合成生物學的工具箱，更為未來對內源基因的精準操縱開辟了新的可能性。該論文的通訊作者為華東師范大學生命科學學院的管寧子副研究員和葉海峰研究員，副研究員尹劍麗和博士研究生萬航為共同第一作者。感謝中國科學院深圳先進院婁春波團隊協助完成數學模型的構建。該研究工作得到了國家自然科學基金委和上海市科委的支持。
附：
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-systems/abstract/S2405-4712(24)00266-7
來源｜科技處、生命科學學院 編輯｜鄧安之 編審｜郭文君
